Mitokondrite funktsiooni häirimine võib parandada seennakkuste ravi

Our Miss Brooks: Mash Notes to Harriet / New Girl in Town / Dinner Party / English Dept. / Problem (Juuli 2019).

Anonim

Valgeda Instituudi teadlased tuvastasid uued ühendid, mis selektiivselt blokeerivad patogeensetes seenetes mitokondriaalseid hingamisi, potentsiaalsete seenevastaste mehhanismide abil, mis võimaldaksid kombineeritud ravi flukonasooliga, mis on tänapäeva kõige sagedamini kirjeldatud seenhaiguste ravi. Selline lähenemisviis võiks takistada ka ravimiresistentsuse arengut.

"Meie uurimus lisab kaalukale idee, et tõhusad seenhaiguste ravimid võivad sihtida isegi selliseid mitokondriaalseid valke, mis on inimestel ja seentel väga konserveerunud, ja et see võiks olla viis, kuidas teha laia spektriga seenevastane kombineeritud ravi, mis oleks resistentsuse suhtes vähem vastuvõtlik, "ütleb Benjamin Vincent, endine Whiteheadi liige Susan Lindquist'i laboratoorium, kes on nüüd Yumanity Therapeuticsi teadlane.

Seened põhjustavad tüütuid mähkmelööbeid, suuõõmu, sportlane ja vaginaalseid pärmseente infektsioone, kuid nad vastutavad ka eluohtlike infektsioonide eest immuunpuudulikkusega, sealhulgas patsientidel, kes saavad transplante, HIVi / AIDSiga inimesi, vähiga patsiente ja eakaid inimesi. Raskete invasiivsete seennakkuste suremus on 30-50% ja see põhjustab igal aastal hinnanguliselt 1, 5 miljonit surmajuhtumit.

Arstid tuginevad nende raskete infektsioonide ravimisel kolmele peamisele ravimiklassile: asoolid (nt flukonasool), ehhinokandiinid ja amfoteritsiin, kuid sageli on need piiratud edukad. Paljud patogeense pärmi liigid, nagu Candida albicans (C. albicans), võivad arendada resistentsust nende ravimite suhtes. Kuigi kombineeritud ravimeetodid on tõhus vahend bakterite ravimiresistentsuse vastu võitlemiseks, võivad seentevastased ravimid nende kompleksse farmakoloogia ja antagonistlike seentevastaste mehhanismide tõttu sageli halvasti kasutada. Kui kasutatakse individuaalselt, võivad praegused seenevastased ravimid omada märkimisväärset toksilisust, mis on märgatavalt paranenud, kui ravimeid kasutatakse kombinatsioonis.

"Farmaatsiaettevõtted loobuvad seentevastaste ravimite väljatöötamisest, " ütleb Lindquist, kes on ka Howard Hughesi meditsiininstituudi uurija ja MIT-i bioloogia professor. "Seened on meile palju sarnasemad kui bakterid, seega on raske leida aineid, mis ründavad neid, aga mitte meid."

Whiteheadi ja MIT teadlaste meeskond tuvastas uusi potentsiaalseid seenevastaseid aineid, mida võis kombineerida flukonasooliga, 300000 ühendit, valides välja ühe kõige ilmsema potentsiaalse Inz-1-ga edasiseks uuringuks. Nende tööd kirjeldatakse sel nädalal ajakirjas Cell Chemical Biology.

Inz-1 pärsib C. albicansi kasvu glükoosist puuduvas keskkonnas, kuid glükoosi esineb ainult osaliselt, mis näitab, et Inz-1 häirib mitokondrite funktsiooni. Tõepoolest, teadlased leidsid, et Inz-1 sihtmärgiks on ATP mitokondriaalseks tootmiseks vajalik tsütokroom B valk. Seejärel töötasid autorid koos sünteetiliste keemikutega Jean-Baptiste Langloisiga Stephen Buchwaldi laboris MIT-i keemiainstituudis, et initsiatiivselt sünteesida ja testida Inz-1 analooge oma omaduste parandamiseks. See töö viinud Inz-5-le, millel oli seenhaiguste tsütokroom B jaoks märkimisväärselt suurem tõhusus ja selektiivsus. Kuigi tsütokroom B on inimestel ja paljudel patogeensettel seentel, sealhulgas Cryptococcus neoformans'idel, Aspergillus fumigatus'il ja Rhizopus oryzae'il väga konserveerunud, kasutab Inz-5 olulisi erinevusi valgu aminohappelises järjestuses, mis võimaldab seeni selektiivsust.

Kuna ühend metaboliseeritakse hiirte uuringus liiga kiiresti, võistkond simuleerib selle toimet, koputab C-albicansis tsütokroom B ja nakatab selle mutantse tüvega hiiri. Üldiselt on tsütokroom B tuntud tüvi palju vähem virulentne ja sellega nakatunud hiired elavad palju kauem kui looduslike tüvedega. Kummalisel kombel näib, et mutantse pärm põhjustab rohkem ajus ja kesknärvisüsteemis nakkusi kui muutmata C. albicans. Ravi flukonasooliga tõhusalt puhastab selle mutandi poolt põhjustatud infektsiooni, mis näitab, et seenevastane ravi võib olla väga efektiivne, kui üks toimeaineid seob mitokondriaalse hingamise.

Tsütokroom B lööb mitte ainult tsirkuleerib C. albicansi virulentsuse, vaid seene muutunud mitokondrite funktsioon tähendab, et pärm ei suuda kohaneda peremeesorganismis esinevate toitainete puudumisega seotud tingimustega, eriti makrofaagide sees. Selle asemel, et lõhkuda väljapääsu makrofaagidest, mis on seda haaranud, pärm jääb lõksusesse ja kaotab oma võidu immuunsüsteemi vastu.

Kuigi Inz-1 terapeutiline lubadus on piiratud loomade kehva stabiilsusega, tõestab see ühend, et konserveerunud rakulised protsessid võivad olla selektiivsete seenevastaste ravimite jaoks elujõulised sihtmärgid ja võiksid seada tõhusate kombineeritud seenevastase ravi eesmärgid.

menu
menu