Neutroonid, tRNA-nanodiamondkombo simulatsioonanalüüs, võivad muuta ravimi manustamise printsiibid

Anonim

Uute ravimite väljatöötamine ei ole piisav. Et ravimid oleksid tõhusad, tuleb need tervislike kehapiirkondade kaudu ohutult ja terviklikult tarnida. Narkootikumide tarvitamine, nagu ravimi kavandamine, on väga keeruline ülesanne. Ameerika Ühendriikide energeetikaministeeriumi Oak Ridge National Laboratory raames läbiviidav tipptasemel uurimis- ja arendustegevus võib aidata lahendada mõningaid probleeme, mis on seotud ravimite tarnimisega.

Tegelikult kasutasid ORNLi teadlased ja Wayne State Universityi koostööpartnerid hiljuti ainulaadset eksperimentide ja simulatsiooni kombinatsiooni, et selgitada välja RNA ravimite parema väljastamise printsiibi põhimõtted, mis on paljutõotavad kandidaadid mitme haigusseisundi, sealhulgas vähivormide ja geneetilised häired. Konkreetselt leidsid uurimisrühmad, et tRNA (või transfer-RNA) mudelsüsteemi liikumisi saab suurendada, kui need on ühendatud nanodiamandlitega või teemandi nanoosakesed, mille mõõtmed on umbes 5-10 nanomeetrit.

Nanodiamandid on soodsad kandidaadid, sest nad on sfäärilise kuju, bioühilduvuse ja madala toksilisusega. Ning kuna nende pindu saab hõlpsalt kohandada, et hõlbustada erinevate meditsiiniliste molekulide kinnitamist, on nanodiamanditel tohutu potentsiaal tervete teraapiate väljaandmiseks.

Avastus hõlmas ORNLi Spallation Neutron Allikat, mis pakub teadusliku uurimis- ja tööstusarengu jaoks maailma kõige intensiivsemaid pulseerivaid neutronläike ning ORNLi titaan superarvuti - riigi kõige võimsam avatud teaduse jaoks - üks kahest lõhkemisest füüsikaliste omaduste valgustamiseks potentsiaalsed ravimid, mis teavitavad uusi disainipõhimõtteid turvalisemate ja paremate tarneplatvormide jaoks

Võrreldes SNS neutronite hajumise andmeid koos andmetega, mis on saadud meeskonna molekulaarse dünaamika simulatsioonidest Titan'is, on teadlased kinnitanud, et nanodiamüüdrid suurendavad vee olemasolu korral tRNA dünaamikat. See valdkondadevaheline uurimus oli profiilil Journal of Physical Chemistry B.

Parim mõlemast maailmast

Projekt algas siis, kui ORNLi P. Ganeshi ja Wayne'i Riikliku Ülikooli Xiang-Qiang Chu mõistsid, kuidas nanoosakeste veefobilised pinnad muudavad veega kaetud biomolekulide dünaamikat ja kui see võib olla midagi, mida nad võivad lõpuks kontrollida. Seejärel moodustasid nad meeskonnad, kelle hulgas olid Gurpreet Dhindsa, Hugh O'Neill, Debsindhu Bhowmik ja ORNLi Eugene Mamontov ja Shanghai Jiao Tongi Ülikooli Liang Hong, et jälgida vesiniku aatomite liikumisi mudelisüsteemist tRNA vees, kasutades SNSi BASIS neutron-backscattering spektromeeter, SNS-kiire liin 2.

Hüdratsioon on oluline, et biomolekulid toimiksid, ja neutronid on suurepärased, et eristada hüdraatumisvett molekulide ja biomolekulide ümbrust. Seega, mõõtes aatomite neutronite hajumist signaale, oli meeskond võimeline eristama tRNA liikumist vees, pakkudes väärtuslikku ülevaadet selle kohta, kuidas suur molekul leevendab erinevaid keskkonnatingimusi.

Pärast üksikute aatomite tulemuste võrdlemist oli selge, et nanodiamandid avaldasid tugevat mõju oma kaasnevatele RNA molekulidele. Tulemused olid mõnevõrra murettekitavad, sest sarnased katsed näitasid, et kaasnevad tahked materjalid (nagu nanodiamandid) kalduvad niisama biomolekulide dünaamikat. Üllatuslikult tegi nanodiamandid tRNA jaoks vastupidiseks.

"Teadlased on alati huvitatud bio-nano-vastasmõjudest, " ütles Chu. "Kuigi bio-nano-süsteemide vaheline kiht omab väga eristavaid omadusi, on väga raske uurida seda salapärast tsooni neutronite hajumist, mis näeb ainult vesinikku."

Selleks, et realiseerida nanodiamandide potentsiaali biomolekulide kohaletoimetamisel mudelina tRNA-ga, pöördus meeskond Titani poole, et lasta väga vajalikku valgust füüsikale.

"Molekulaarse dünaamika simulatsioon võib tõepoolest rääkida nendest lugudest, mida praegune eksperimentaalne edenemine ei pruugi olla võimalik, " ütles ORNLi Computational Science and Engineering Division, Bhowmik, kes moodustas ja viis läbi laboratoorse informaatika ja matemaatika osakonna Monojoy Goswami ja Hong Shanghai Jiao Tongi ülikoolist. "Ühendades need kaks tehnikat, võite siseneda täiesti uue maailma."

Need simulatsioonid näitasid, et RNA molekulide "nõrk dünaamiline heterogeensus" nanodiamandide juuresolekul oli tänu tõhustatud toimele. Teisisõnu moodustavad nanodiamandrite, vee ja RNA molekuli reaktsioonid nanodiamändi pinnale veekihi, mis seejärel blokeerib selle ja takistab tugevat RNA kontakti nanodiamandiga.

Kuna RNA on hüdrofiilne või "meeldib veele", siis molekulid nanodiamändi pinnal paisuvad liigse hüdratsiooniga ja nõrgendavad molekulide heterogeenset dünaamikat.

"Te saate seda dünaamikat täpselt kohandada keemilise funktsionaliseerimisega nanodiamändi pinnal, suurendades veelgi selle efektiivsust, " ütles Goswami.

Tulemused hõlbustavad tõenäoliselt edaspidiseid uuringuid mitte ainult nanoosakeste potentsiaali kohta ravimite kohaletoimetamisel, vaid ka bakterite vastu võitlemisel ja viiruslike haiguste ravimisel.

Silla ehitamine

Kasutades simuleerimist katsetuste ülevaatamiseks ja tutvumiseks ei ole midagi uut. Kuid suuremahuliste süsteemide jäljendamine on tihti väljakutse ja kahe valdkonna vahelise kvantitatiivse järjepidevuse puudumine muudab andmete võrdlemise keerukaks ja vastab vastustele teadlaste jaoks.

Selle täpsuse puudumise ja järjepidevuse puudumise tõttu on suuresti tingitud jõu-pinna parameetrite või erinevate osakeste vaheliste vastastikuse mõju kriteeriumide ebakindlus. Paljudel makromolekulitel on täpne parameeter napi, mis paneb teadlased kasutama parameetreid, mis lähevad tihedalt, kuid täpselt mitte katsele.

Nende parameetrite täpsuse valest arvestamine võib oluliselt mõjutada eksperimentaalsete tulemuste tõlgendamist.

Arvutuste õigsuse tagamiseks töötas Goswami koos Pegasus'iga tuntud töövoo optimeerimismeetodi arendamiseks koos Jose Borreguero ja Vickie Lynchiga, nii ORNLi neutronandmete analüüsi ja visualiseerimise osakonnaga kui ka kiirendatud materjalide modelleerimise keskusega. See meetod võrdleb molekulaardünaamika simulatsioone neutronite hajumise andmetega ja täpsustab simulatsiooni parameetreid, et tulemusi valideerida nõuetekohase eksperimentaalse täpsusega.

"Pegasuse töövoo kasutamine simulatsioonide proovivõtmiseks, jõuvälja parameetri ruumi salvestatud aeg ja kõrvaldatud sisestusvead, " ütles Lynch.

Need parameetrid aitasid teadlastel paremini iseloomustada nanodiamond-vee interaktsioone ja tRNA dünaamikat nanodiamandide juuresolekul.

Seejärel lõi teadlaste automatiseeritud süsteem, mis suudab optimeerida parameetreid laias spektris simulatsioonisüsteemides ja neutronikatsetes, mis on väga kasulikud samalaadsete katsete jaoks. See uus töövoog ühildub ka laboratoorse teadusliku informatsiooni andmetöötlusega (CADES), mis aitab eksperimentidel analüüsida suuri andmekogusid.

"CADESi infrastruktuuri kasutajad võivad ORNL-i aktiivse arendamise käigus läbi viia Bellerophon Media materjalide analüüsi simulatsioonide optimeerimise, " ütles Borreguero. Materjalide analüüsi Bellerophon keskkond (BEAM) on ORNL-i väljatöötatud lõppeva töövoo tarkvarasüsteem, mis võimaldab kasutajasõbraliku kaugjuurdepääsu jõulisele andmekandjale ja CADESi ja Oak Ridge Leadership Computing Facility'i, Titan kodus, skaalautuv andmeanalüüs ja modelleerimine.

Need on sisemised ressursid, mis muudavad ORNLi maailma juhtivaks eksperimentide, modelleerimise ja seoste vaheliste seoste seas ning teevad sellised avastused võimalikuks.

menu
menu