PAINS-killer: Uuring leiab tõsiseid probleeme populaarse uimastite kontrollimise vahendiga

General Agreement on Tariffs and Trade (GATT) and North American Free Trade Agreement (NAFTA) (Juuni 2019).

Anonim

Põhja-Carolina ülikooli Chapel Hilli ülikooli teadlaste sõnul on valesti kasutatav laialdaselt kasutatav sõeluuring vahend, mis on välja töötatud ravimite avastamise varajastes faasis, et vältida soovimatute ühendite levikut, nii et sageli ei saa seda iseenesest usaldada.

PAINS-i või koguanalüüsi sekkumisühendid - on uimastitest avastamise protsessis silmapaistev valepositiivsete allikate hulk. PAINS on bioloogiliselt aktiivsed ühendid, mis maskeeruvad potentsiaalsete ravimikandidaatidega esialgse suure mahuga skriinimise käigus, mida kasutatakse võimalike uute ravimite otsimiseks. PAINS töötavad bioloogilise aktiivsuse registreerimiseks kasutatava testimise tehnoloogia katkestamisel, kuid nad ei ole aktiivsed kavandatava bioloogilise sihtmärgi suhtes.

Seitse aastat tagasi leidis teadlaste meeskond molekulaarsete sõrmejälgede komplekti, mida nad ütlesid, saab PAINS-ühendite tuvastamiseks kasutada. Nad leidsid 480 molekulaarset fragmenti, mida nad nimetasid PAINSi hoiatusteks. PAINSi märguande olemasolu ühendis tähendas ühendi PAIN. Farmatseutiline teadlane oli tänulikud, et lõpuks on lihtne kasutada vahendit, et eemaldada PAINSid ravimite avastamise protsessist. Mitte nii kiiresti, ütleb UNC Eshelmani farmaatsiaülikooli KH Lee erakorraline professor Alex Tropsha, Ph.D.

Tema meeskond, mille juhendas kraadiõppur Stephen Capuzzi, vaatas kõvasti välja, kuidas 480 PAINSi hoiatusi arendati. Nad leidsid, et 328 hoiatusteadet (peaaegu 70 protsenti) loodi kõigest neli või vähem ühendeid. Sellistest väikestest proovidest ei tohiks teha mingeid elujõulisi järeldusi, ütles Capuzzi.

"Mõningatel juhtudel ilmnes ainult üks kindel alamstruktuuriga ühend, mis näitas halba käitumist, ja siis loodi hoiatusteade. PAINSi skriiningutööriistas rakendatakse seda hoiatust kõigele sarnase struktuuriga, " ütles Capuzzi. "See on nagu keegi, keda hammustas koer nimega Fido eeldusel, et iga koer nimega Fido on ohtlik."

UNC-Chapel Hilli uurijad analüüsisid tuhandeid ühendeid, mida on testitud sadades eksperimentides, ja näitasid, et enamusel PAINS-märguannetes märgitud ühenditel ei ole mingit kalduvust takistada ravimi kandidaatide sõeluuringute tehnoloogiat ja need võivad olla pidevalt passiivsed vaatamata laiale testimine.

"PAINS on tõeline ja need on tõsiseks probleemiks ravimite kemikaalide jaoks, kes võiksid päevas kümnete tuhandete ühendite sõeluuringut otsida uimasti kandidaati, " ütles Tropsha. "Kuid PAINS hoiatab märkimisväärset hulka häid ühendeid nagu PAINS. Samuti leiti, et PAINS-i hoiatuste olemasolu vastupidiselt ootustele ei kajasta uurimisprotsessis mingit kõrgendatud aktiivsust."

Populaarse idee, nagu PAINS-i hoiatused, väljakutse korral pidid UNC-Chapel Hilli teadlased olema kindlad, et nad olid õigesti öelnud, et süsteem on kriitiliselt vigane, nii et nad katsetasid oma ideed ulatuslikult.

Esiteks analüüsisid nad tuhandeid ühendeid põhjalikult uuritud kemikaalide avalikult kättesaadavas andmebaasis ja näitasid, et paljud ühendid, millel on PAINSi alamstruktuur, tegelikult ei tundu, et need mõjutaksid uimastite sõeluuringute tehnoloogiat.

Järgmisena kasutas meeskond PAINSi filtreid keemiliste ühendite rühma, mida nimetatakse pimedaks keemiliseks aineks. Selle rühma ühendeid on kõik testitud üle 100 korra, ilma et neil oleks mingit bioloogilist aktiivsust. Nad ei tohiks määratluse järgi sisaldada PAINS-i teateid, kuna PAINS on bioloogiliselt aktiivsed, kuid UNC meeskond leidsid 109 PAINS-i hoiatusi, mis olid vaadatud 3, 570 tume keemiliste ainete seast.

Lõpuks on UNC ja teised teadlased täheldanud ka seda, et 87 FDA poolt heaks kiidetud uimastitest, sealhulgas 19-st Maailma Terviseorganisatsiooni oluliste ravimite loendist, sisalduvad PAINS-i teated. Üks näide on zidovudiin, mida kasutatakse HIV / AIDSi ennetamiseks ja raviks. Ajavahemikus 2008-2011 määrati zidovudiin ainult USA-s üle 1 miljoni korra.

Eltrombopaag, FDA heakskiidetud läbimurde trombotsütopeenia või madal trombotsüütide arv, sisaldab PAINS-i teateid. Nii kas Tadalafil, paremini tuntud kui Cialis, kelle aastane müügitulu ulatub 2 miljardit dollarit ja on heaks kiidetud nii erektsioonihäirete kui ka eesnäärme laienemise raviks.

"Inimesed on pimesi kasutades PAINSi teateid ja kui nad seda ka edaspidi teevad, ei pruugi kunagi leida palju vajalikke ravimeid, " ütles Tropsha. "Arvutusvahendid võivad uute ravimiühendite leidmiseks aidata trükiprotsessis, kuid kui neid kasutatakse sobimatult või ettevaatlikult, võivad samad vahendid takistada edaspidiste ravimite turuletoomist."

Tropsha grupp jätkab tööd arvutuslike lähenemisviisidega, mis kindlustavad tõenäoliselt uimastisõltuvuse kandidaate, vältides samal ajal ebatõenäolisi uimastisõlmede kandidaate edasiseks kaalumiseks. Nende uuring avaldati ACS Journal of Chemical Information and Modeling ja see valiti ACS toimetajate valiku artikliks.

menu
menu