Teadlased annavad teada nukleiinhapete nanoosakeste immuunvastust

Riigikogu infotund, 13. veebruar 2019 (Aprill 2019).

Anonim

Laialdase laboratoorse nukleiinhappega seotud nanoosakeste grupi immuunmõjude katse läbinud ulatuslik katse ei leidnud tugevat ja ühtlast immuunvastust, nagu oli ennustatud. Selle asemel leiti testid erinevatest immuunraketest erinevatest ja spetsiifilistest vastustest olenevalt osakeste kujust ja koostisest, mis võib soodustada osakeste terapeutilise kasutamise edasist uurimist.

Lisaks leiavad teadlased, et nad on avastanud immuunvastuse juhtimiseks abistava süsteemi - molekulaarse "tähestiku", mis on mõeldud inimese immuunsüsteemiga suhtlemiseks.

Hiljutised leiud teatasid Enping Hong, Ankit Shah ja Marina Dobrovolskaia Fredericki vähiuuringute laboris, Balli riikliku ülikooli Emil Khisamutdinovist ja Charlotte'i Põhja-Carolina ülikoolist Justin Halmanist ja Kirill Afoninist ajakirjas Nano Letters.

Idee on mõnda aega olnud umbes, et valitud RNA või DNA segmente võib kasutada terapeutiliselt terapeutilisi nukleiinhappeid, et mõjutada geeni või rakkude funktsiooni. Kahjuks on kliinilistes uuringutes enamus neist kavandatud terapeutilistelt molekulitelt olnud äärmiselt kõrvaltoimed - need põhjustasid inimese keha immuunrakkudele tugevat ja tihti surmavat reaktsiooni.

Veel hiljuti on nanotehnoloogid pakkunud välja potentsiaalsete terapeutiliste RNA või DNA järjestustega iseseisvalt kokkupandavaid nanoosakesi, kombineerides mitmete järjestuste mõju sihtrühma ravile, andes ühes eksemplaris mitmekordseid efekte, mis kujundati erinevatesse disainervormidesse, kolmnurgadesse, kuubikesse ja muud struktuurid. Need potentsiaalselt võimsad terapeutilised osakesed on aga aeglaselt testitud, sest teadlased on teoretiseerinud, et neil on tõenäoliselt sama "immunotoksiline" toime kui looduslike nukleiinhappefragmentide korral.

Kuid mõned nanosteadlased kahtlesid, kas eeldatavad immuunreaktsioonid on ilmtingimata tingitud immuunsüsteemi tuvastamise keerukusest ja unikaalsetest omadustest, mis tekivad traditsiooniliste ainete kokkupanemisel mitmesuguste kuju ja struktuuride nanosarjadesse.

"Isegi kui nukleiinhapete nanoosakesed koosnevad tuntud immunoloogilisest toksilisusest koosnevatest komponentidest, siis kui neid ühendate ja neid ümber sõnastate, muutub nanoformulatsioon täiesti erinevaks metsikuks, " ütles üks Afooni kirjanikele vastav autor.

"Meie tulemused näitasid, et kuigi mõned ennustused olid õiged, olid paljud neist täiesti valed, " märkis Afonin. "Nukleiinhappe nanoosakeste immunotoksilisust ei saa ennustada üksnes looduslikult toodetud DNA-de ja RNA-de vastuste analüüsimise teel. Oleme teinud mõned ootamatud tulemused."

Et testida osakeste immunotoksilisust ja võib-olla leida vihjeid immuunrakkude vastuse mehhanismide kohta, valis Afonin ja tema kolleegid välja 25 erineva DNA või RNA nukleiinhappega seotud nanoosakesed, mille on välja töötanud teadlased valdkonnas, hoolikalt valitud "aadressiks" kõik võimalikud seosed "nende molekulaarsete omaduste ja immuunreaktsioonide vahel. Raamatukogus on esindatud proovide võtmine tasapinnalistest (lamedatest), kerakujulistest ja kiulistest (stringi tüüpi) osakestest, millel on erinevad suurused ja molekulmassid, samuti erinevad mitmesugused kriitilised keemilised atribuudid. Osakesed viidi immuunrakkudesse (perifeerse vere mononukleaarsed rakud) 60 ainulaadse doonorriigi verest ja jälgiti 29 erineva tsütokiinide tootmiseks.

Leiutise üksikasjad osutavad osakeste immunotoksilisusele, kuna immuunvastus varieerus. Kuid tulemused näitasid ka teavet erinevate immuunrakkude spetsiifilise käitumise kohta.

Põhiliseks järelduseks oli see, et "alasti" nukleiinhappega seotud nanoosakesed (mis ei olnud seotud teiste bioloogiliste molekulidega) ei põhjustanud üldse mingit immuunvastust, sest meeskond leidis, et erinevalt looduslikult esinevatest DNA või RNA fragmentidest ei saanud konstrueeritud osakesed siseneda mingisse immuunrakku ilma mingi "kandja" molekulid, mis võimaldasid nende sisenemist. Tõhusalt on tavalised nukleiinhapete nanoosakesed inimese immuunsüsteemile "nähtamatud".

Kuid kui osakesed olid seotud kandja molekulidega, suutsid nad siiski rakkudesse siseneda ja selgeid vastuseid välja tuua, nagu loodasid teadlased. "Küsimus on selles, kui me saadame selle osakese inimese rakusse, mida see rakk, eriti immuunrakk, teeb?" Afonin mõtles. "Kas see näeb teatud kujul ohtu?"

Tulemused näitavad, et osakeste suurus, kuju, 3-D struktuur (kuubikud, näiteks planeeritud ruududena), DNA või RNA kompositsioon ja osakeste kokkupaneku keemiline olemus (kõikvõimalikud ühendused) omavad erilist mõju immuunvastust ja millised immuunrakud reageerisid.

Uuritavate andmete hulgas oli leide, et DNA osakesed põhjustavad vähem immuunvastust kui RNA-d. RNA rõngad (lamedad struktuurid) ja RNA kiud põhjustasid vähem immuunvastust kui RNA kuubikud (globulaarsed struktuurid). Üksikasjalikumalt indutseerisid DNA kuubikud tüüp I interferoonide alfa ja oomega tsütokiinide tootmiseks, kuid ainult RNA kuubikud võivad põhjustada I tüüpi interferoon-beeta või tüüp III interferoon-lambda. Saadud erinevad tsütokiinid näitasid, et osakeste erinevused avaldasid selektiivset mõju mõjutatud immuunrakkude tüübile.

Kuigi tulemused on teaduslikult olulised, rõhutavad teadlased, et uus teave mõjutab tulevasi praktilisi rakendusi.

"Meie tulemused tõstavad esile põhiparameetreid, mis viitavad nukleiinhapete nanoosakeste vastastikmõjule immuunsüsteemiga, " märgib paber. "Need uued teadmised parandavad praegust nukleiinhapete nanoosakeste immunostimuleerivate omaduste arusaamist ja sillutavad teed uue abimolekulaarse keele arendamisele, mida saab väljendada ratsionaalselt kujundatud nukleiinhapete nanoosakeste skripti kaudu."

"Meil on tähestik otseselt immuunsüsteemiga suhtlemiseks, " ütles Afonin. "Nüüd peame välja selgitama selle uue keele süntaksi, kuidas neid kirju kokku panna sõnadesse, panna laused kokku, ühendada need lõigudesse ja lõpuks, kuidas lugu kirjutada. Kuid nüüd on meil tähestik - see on lihtsalt algus, aga ma arvan, et see on fundamentaalne töö. "

Afonin märgib, et "tähestik", mis kirjeldab immuunvastust spetsiifilistele osakeste kujundustele, võib loomulikult olla kasulik kõrvaltoimete vältimiseks, kuid on rohkem võimalusi olukordades, kus vastus on tegelikult soovitav (näiteks vaktsiinide korral) ja on veel rohkem võimalusi, kui ravi nõuab spetsiifilist sõnumside, et käivitada väga spetsiifiline immuunvastus.

"Kui teil on vaja ravimit tarnida, võite soovida, et kandja ei oleks immunogeenne. Võime teile täpselt öelda, millist osakest võite selle jaoks kasutada", ütles ta. "Aga kui soovite stimuleerida immuunvastust, näiteks aktiveerida immuunsüsteemi vähi vastu … siis võite kasutada teatud osakesi, mis aktiveerivad immuunvastust, kuid vältavad põletikku. Me võime toota interferooni, kuid mitte põletikulisi tsütokiine, näide.

"See on nagu terava pildistamine, " selgitas ta. "Te saate teatud tsütokiinile shooting, ilma teisi puudutamata. See on nagu kiri või sõna, nagu tekstisõnum, mille me saame immuunsüsteemile. Immuunsüsteem loeb teie sõnumi ja teksti interferooniga edasi."

menu
menu