Raseerimisaeg närviagenside antidoodide testimiseks

Anonim

Kujutlege, et tahtis teada, kui palju energiat mägi jalgrattasõidu järele kulus, kuid ei suutnud sõita tippu ise lõpuni jõuda. Niisiis, selleks, et saada kogu vajalik energia, sina ja sõprade meeskond rihma oma mootorrataste energiatarve ja sõidate marsruudil relee, siis lisage oma individuaalsed energiasisendid. Praegu kasutavad LLNLi maailmaklassi superarvutitel töötavat Lawrence Livermore'i riikliku laboratooriumi uurijad Livermoreis, Califis, et simuleerida kandidaatravimolekulide energiavajadusi rakumembraanide läbilaskmiseks - rühmitusnädalad ühendite testimiseks eelnevalt kindlaksmääramisel kui kergesti nad sisenevad rakkudele oma tegevuse läbiviimiseks.

"Selle asemel, et membraani ühel küljel oleks üks (ravimimolekul), on teil see mööblistest saja erineva punkti kaudu, " ütles LLNLi biokeemiliste ja biofüsioloogiliste süsteemide grupi teadur Timothy Carpenter.

Kõigil nendel punktidel on simulatsioon molekulil erineva taseme kunstlik jõud, mis hoiab selle paigal. Mõõtes molekulide kõikumist ja liikumist igas nendes positsioonides, saab programm saada sellega seotud energiatasemed, mida saab seejärel õmmelda koos, et genereerida progresseeruv energiaprofiil. Siin võivad teadlased arvutada ka ühendi difusioonikiirust, mis üldiselt määratakse molekuli suuruse järgi ja mida nad ühendavad läbilaskvuse määra saavutamiseks energiaprofiilis. (Lisateabe saamiseks vaadake rühma varasemat töödokumenti "Meetod, mille abil ennustada ravimitena sarnaste ühendite vereuhkru läbilaskvus molekulaarse dünaamika simulatsioonide abil"; DOI: //dx.doi.org/10.1016/j.bpj.2014.06. 024.)

Alternatiiv - ühe mudeerimisega töötamine, mis võtab membraanist läbi ühendi, on äärmiselt aeganõudev, sest suurema energiarhüvri kaudu läbitavate ühendite võimalused on oluliselt madalamad.

Carpenter ja tema kolleegid esitavad oma töö sel nädalal Biofüüsikalise Ühiskonna 60. aastakoosolekul Los Angelese osariigis Califis. Grupp, mis hõlmab ka LLNL biomeditsiiniteadlane Nicholas Be ja orgaanikemigur Carlos Valdez, keskendub praegu rohkem läbitavate oksiimipõhiste ühendid, mis võivad toimida närviagensite nagu saringaasiga töötlemisel. Need ühendid - mida ÜRO liigitab massihävitusrelvadeks - toimides, katkestades neurotransmitteri atsetüülkoliini lagunemise ensüümi atsetüülkoliinesteraasiga. Selle tagajärjeks on rohkearvuline süljevool, krambid, tahtmatud kehavigastused ja võimalik surm lämmatamise kaudu.

Närviainete praegused ravimeetodid koosnevad samaaegselt manustatud oksiimühenditest (tavaliselt pralidoksiim ja atropiin), mis toimivad vastavalt mõjutatava atsetüülkoliinesteraasi lõhestamise teel ja atsetüülkoliini retseptorite ülemäärase stimuleerimise blokeerimisega neurotransmitteri akumuleerumisega, samal ajal sümptomite ravimisel samaaegselt. Kuid praegu kasutatavad oksiimid kannatavad kehva vere-aju barjääri levikuga.

Need ühendid on väga efektiivsed närviagregaadi mõju tagajärjel, kui nad ajusse jõuavad, kuid aju on endiselt väga halb läbilaskvus ja ravimid on raskesti kättesaadavad üle vere-aju barjääri. "Projekti eesmärk oli näha, kas me võiksime arendada või parandada mõne sellise klassi ühendite läbilaskvust, " ütles Carpenter. "See tõstatab küsimuse: kas teil on ravim, mis on poole võrra efektiivsem, kuid neli korda läbilaskevõimeline, kas see on parem valik kui see, mis meil praegu on?"

Carpenteri sõnul kulub selle algusest lõpuni umbes kuus nädalat - narkootikumide kandidaadi ettepanek, saadetiste saamine, sünteesimine ja in-vitro testimine - hinnata ravimi membraani läbilaskvust. Kuigi see protsess on ikka veel ravimite potentsiaali kindlaksmääramiseks oluline, võimaldavad simulatsioonid teadlastel hinnata kandidaadi membraani läbilaskvust 16 tunni jooksul - võimaldades neil enne nende sünteesimist efektiivselt eelseerida ravimiühendeid, säästes üle viie ja poole nädala jõupingutustest.

Simulatsioonid töötavad LLNLi superarvutitel, millest kaks - Vulcan ja Sequoia - on praegu mõlemad maailma kiireimate superarvutite top 20 hulgas. Need arvutid, mis on mõlemad IBM Blue Gene / Q süsteemid, saavad vastavalt viis ja kakskümmend petafloppi või viis ja kakskümmend tuhat triljonit ujuvat operatsiooni sekundis. Iga 100 simulatsiooni komplekt võtab umbes 100 000 arvuti tundi - see võrdub kolme aastaga ühe neljakordse sülearvuti puhul.

Carpenter ja tema kolleegid, sealhulgas Brian Bennion, Mike Malfatti, Heather Enright, Victoria Lao ja Felice Lightstone LLNL-is, Windy McNerney sõjaga seotud haiguste ja vigastuste uurimiskeskuses ja Emma Carlson USA Mereväe Akadeemias kavatsevad jätkata veelgi uurimist läbilaskvad närvivastased ained, samuti teiste ravimite väljatöötamise programmide meetodite rakendamine.

Ettekanne nr 1624, "Uimasti membraani läbilaskvuse prognoosimine: in vitro läbilaskvuse katseandmetega valideeritud arvutusmudeli areng", autorid: Timothy S. Carpenter, M. Windy McNerney, Nicholas A. Be, Victoria Lao, Emma M. Carlson, Brian J. Bennion, Felice C. Lightstone ja Carlos A. Valdez. See kuvatakse Los Angelesi konverentsikeskuse West Hall'is posterile, mis algab kell 13.45 PT esmaspäeval, 29. veebruaril 2016. KOKKUVÕTE: //bit.ly/1SUPIyS

menu
menu